免疫学处于现代生物医学研究的前沿推动着人类对健康与疾病机制理解的深刻变革。基础科学发现与临床转化的结合正在不断重塑癌症、炎症性疾病、感染性疾病以及多种免疫介导性疾病的治疗策略。近日Lai Guan Ng教授采访了髓系细胞研究领域的国际知名专家 Miriam Merad 教授在hLife发表了题为“Driving the future of human immunology: A conversation with Professor Miriam Merad”的文章。Merad 教授回顾了她跨越三大洲的跨学科科研历程分享了她在巨噬细胞生物学领域的重要发现探讨了转化免疫学面临的挑战与机遇并阐述了她对未来免疫学研究发展的愿景。Ng我非常荣幸地邀请到免疫学与免疫治疗系主任 Miriam Merad 教授做客本次访谈图1。您在阿尔及利亚求学在法国深造在美国立业。在三个不同国家积累了丰富而独特的经历。您能否分享一下这些跨越不同大陆的经历如何塑造了您个人的成长以及更深层次上如何影响了您作为科学家和科研领导者的发展图1 合影由左至右Lai Guan Ng, Miriam Merad 和闫群Merad这是一个非常重要的问题因为我有幸在三个不同的大洲生活、接受训练并开展科研工作。每一段经历不仅塑造了我的科学思维方式也影响了我想要成为怎样的科研工作者。我的科研旅程始于阿尔及利亚我在那里接受医学训练。我的父母都是学者他们将自己的一生奉献于医学、教育和公共卫生服务。在这样的家庭环境中成长我逐渐认识到科学事业并不仅仅关乎个人成就更重要的是为社会作出贡献。这种使命感一直贯穿着我的整个职业生涯。之后我前往法国求学在法国接受了血液学和肿瘤学的专业训练。在那里我第一次深刻认识到同种异体骨髓移植之所以能够改变白血病治疗不是因为移植过程本身而是因为供者来源的免疫细胞能够识别并清除癌细胞。这一发现让我意识到免疫系统具有巨大的治疗潜力最终促使我将职业生涯投入免疫学研究。法国的科学训练让我深刻理解了思维严谨和学术纪律的重要性。它教会我首先提出基础性的科学问题并在探索临床应用之前建立坚实的科学理论基础。后来我来到美国接触到了截然不同的科研文化。这里的科研环境给予年轻研究者极大的信任相信他们能够在职业早期实现具有变革性的科学发现。这种积极进取的理念具有很强的感染力。这种科研体系鼓励大胆探索接受风险并奖励创新思想。它让我学会不要畏惧提出重大科学问题也不要害怕探索非传统研究方向。回顾这些经历我经常这样总结阿尔及利亚赋予了我使命感法国赋予了我严谨的科学思维美国赋予了我追求卓越的信心。Ng感谢您的分享。听您讲述自己的经历我深受启发。我们也非常好奇您研究方向的变化轨迹。请问您在斯坦福大学工作期间为何选择将研究重心放在髓系细胞上这背后有什么特别的考量吗Merad回顾我的职业生涯我从未按照一个预先设定好的计划发展。我的研究方向更多是随着科学数据的发现而不断调整遵循证据指引前进。当时我刚刚在法国完成肿瘤内科训练并获得了一笔资助前往国外攻读博士学位。我选择斯坦福是因为我想开发一种用于癌症治疗的树突状细胞疫苗。这是我博士阶段的核心目标也是一个高度转化性的项目。树突状细胞那时候才由Ralph Steinman教授发现不久研究者们刚刚开始探索其治疗潜力而对其生物学特性知之甚少。我很快意识到在将树突状细胞用于治疗之前我们首先需要了解它们究竟是什么。它们如何发育来源于何处如何在组织中维持存在这些问题促使我与Irving Weissman教授的实验室开展合作。Irving教授是干细胞生物学的先驱之一开发了追踪免疫细胞发育起源的关键工具。他的实验室主要关注淋巴细胞——T细胞和B细胞——而对髓系细胞的关注较少。当时的主流观点认为树突状细胞本质上是巨噬细胞的近亲并且与巨噬细胞一样由循环单核细胞持续补充。在Irving实验室与几位杰出的同事合作期间我们发现该模型并不成立。我们发现稳态下驻留于组织中的树突状细胞来源于与巨噬细胞不同的发育谱系。更令人意外的是我们发现许多组织巨噬细胞具有长期存活和自我更新能力它们在胚胎发育阶段进入组织并且能够独立于成年造血系统维持。这一发现从根本上改变了我们对巨噬细胞生物学的理解相关成果于2002年发表[1]。当时我面临一个重要选择。许多实验室都在竞相开发树突状细胞疫苗——那曾是我最初的目标。但我认为自己能够做出的贡献是深入理解树突状细胞和巨噬细胞的发育生物学。我相信如果我们不了解这些细胞来自哪里、如何维持以及如何在组织中发挥功能就无法有效地对其进行治疗性调控。这一决定彻底改变了我的职业道路。我没有再回到树突状细胞疫苗开发领域而是将研究重点转向组织驻留髓系细胞的生物学机制并探索如何将这些知识转化为新的治疗策略。这些发现发表后我陆续收到多家机构关于教职职位的邀请。最终我接受了纽约Mount Sinai School of Medicine的邀请。我选择Mount Sinai是因为我深受其医师科学家文化的吸引。与纯粹的基础研究所不同在医院临床需求是推动科学发现的动力。我深知我的终极目标是让研究改善患者的治疗。我希望在开展基础研究的同时与临床医生及最重要的医学问题保持紧密联系。这在职业和个人层面都是极其艰难的决定。我放弃了临床实践——这是我特别热爱的事业因为照护患者一直是我身份认同的核心部分。我也离开了朋友和家人在异国他乡开启新生活这意味着再次改变自己的生活环境。Ng感谢您分享在职业选择中的经历。这些经验对于年轻一代科学家来说非常有价值。在您众多具有里程碑意义的发现中确定组织驻留巨噬细胞的胚胎来源无疑是免疫学领域的重要突破。您能否介绍一下这一发现如何改变了学术界传统上对巨噬细胞的认识以及它如何影响您当前和未来的研究方向Merad这确实是我科研生涯中的一个关键性发现。它从根本上推翻了长期以来关于组织巨噬细胞的传统观点——即认为组织巨噬细胞持续由循环血液中的单核细胞补充。相反我们的研究发现了一类具有独特发育谱系的组织驻留巨噬细胞。这些细胞能够在器官内部进行局部自我更新。随后我们实验室以及其他研究团队的进一步研究证明这些细胞来源于胚胎时期的前体细胞这些前体细胞在出生前便已进入并定植于各个组织中[2-3]。这一发育谱系与炎症过程中募集产生的单核细胞来源巨噬细胞具有本质区别。这一发现深刻改变了我们对巨噬细胞生物学的认知方式。它揭示了组织驻留巨噬细胞并非单纯响应感染或损伤的免疫细胞它们会受到所在组织环境的持续“教育”。它也有助于将树突状细胞确立为一个独立的髓系谱系起源于专门的前体细胞而非单核细胞进一步重塑了我们对髓系系统的理解。我们的研究最初发现了小胶质细胞即大脑中的驻留巨噬细胞存在一段此前未被认知的胚胎定植阶段随后又进一步证实许多其他组织驻留巨噬细胞群体同样起源于胚胎发育阶段。我们现在知道这些细胞在生命早期发育阶段便进入不同组织并通过局部自我更新机制维持终生存在而不是依赖骨髓持续产生新的细胞进行替代。骨髓源性单核细胞在严重组织损伤后可以替代它们但这仅在病理条件下发生。在健康组织中驻留巨噬细胞极为稳定。然而对我而言最令人兴奋的意义并非仅仅在于这些细胞的来源而在于它们的功能。我们的研究显示组织驻留巨噬细胞与其所在器官高度适配形成了精细调控的功能特征。它们不仅仅是免疫哨兵还执行对组织稳态至关重要的高度特化功能。它们维护神经和血管的完整性支持干细胞功能调节组织代谢并协调组织修复。不同器官会通过自身微环境对驻留巨噬细胞进行功能塑造使其承担符合该器官生理需求的特殊任务。同时研究它们在人类病变如癌症和炎症性疾病中的作用也变得至关重要。这一视角也改变了我们对疾病和衰老的认知。我们的重大发现之一是衰老伴随着特化的组织驻留巨噬细胞的逐渐丢失。随着其支持性微环境的退化这些长寿细胞逐渐消失并被缺乏同等组织特化程度的骨髓源性单核细胞所替代。我们认为这一转变直接导致了与年龄相关的炎症、组织修复受损和器官功能衰退。这已成为我们当前研究的主要方向之一。我们正在鉴定维持组织驻留巨噬细胞身份的分子和代谢通路并已发现能够恢复衰老驻留巨噬细胞关键特征的机制。最终我们的目标是开发能够保存或再生这些特化巨噬细胞的疗法从而维持器官健康、促进健康老龄化并增强对疾病的抵抗力。Ng谢谢您的分享。既然我们谈到了转化医学研究您的科研背景始终体现出对临床转化的高度重视。如今您领导Icahn School of Medicine at Mount Sinai的Precision Immunology Institute——这是全球领先的转化医学研究机构之一。在将基础免疫学研究转化为临床应用的过程中您一定经历过许多难忘的时刻。您能否与我们分享这段转化之路上影响深远的故事事实上科学界中有许多人认为基础研究和临床应用是两个截然不同的领域弥合两者之间的“转化鸿沟”极具挑战。Merad其实我并不认同基础科学与临床转化是两个独立领域的看法。最优秀的转化研究始于基础生物学问题但这些问题的提出应该受到人类疾病的启发。我职业生涯的一个转折点恰逢单细胞测序技术的兴起。这是人类首次能够以前所未有的分辨率对真实存在于人体组织中的免疫细胞进行系统研究。我尤其关注的是定义人类癌症和炎症性疾病中巨噬细胞和树突状细胞的分子程序旨在鉴定全新的治疗靶点。然而我们很快意识到以这种深度研究人类疾病仅依靠一个传统实验室是远远不够的。我们需要建立一种能够收集新鲜患者样本、快速处理样本、注释详细临床信息并以标准化方式整合复杂分子数据的平台体系。当时能够具备这种能力的机构非常有限。正是在这一认识基础上我在Mount Sinai建立了Human Immune Monitoring Center HIMC。我们最初只有一台流式细胞仪和一名工作人员。如今HIMC 已发展成为全球领先的免疫分析和免疫图谱研究中心之一拥有约30名科学家和技术人员利用最先进的单细胞分析、空间组学、基因组学以及计算生物学技术平台每年研究数千份患者样本。建立这一研究平台彻底改变了我的科研道路。有些人曾建议年轻研究人员不要投入大量时间建设共享科研基础设施。但我的经历恰恰相反。HIMC为我打开了一扇通往人类医学研究的大门而这是仅依靠自己的实验室无法获得的。它使我能够与几乎所有医学专业领域的临床医生开展合作研究的疾病范畴也远远超越癌症涵盖自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病等。通过这些研究我们逐渐认识到不同疾病之间存在一些超越疾病分类本身的共同免疫学规律。更重要的是它从根本上改变了我对科学发现的理解。我们不再追问小鼠身上的观察结果是否适用于人类转而从人类生物学本身出发。我们直接在患者体内鉴定驱动疾病的细胞程序借助实验模型理解其潜在机制然后再带着新的治疗策略再回到患者。这种患者与实验室之间的反复对话已成为我研究的核心理念。一个例子是我们在癌症巨噬细胞方面的工作。通过对人类肿瘤进行单细胞分辨率分析我们鉴定了此前未被识别的、与免疫抑制和不良临床结局相关的巨噬细胞群体。这些发现引导我们开发了选择性靶向这些细胞的治疗策略其中数项正在向临床转化推进。类似的方法使我们能够鉴定驱动早期肺癌发生的炎症通路这些通路目前正在癌症预防试验中接受检验。对我而言这才是转化医学的真正含义。它不仅仅是把发现从实验室推向临床而是建立患者与基础科学之间的持续对话让两者相互启发、相互加速。我相信这是生物医学研究的未来。Ng您对正在规划研究生涯的年轻研究者——特别是那些希望在免疫学和转化医学领域做出有影响力成果的年轻研究者——有何具体建议Merad我的第一条建议是找到一个尚未解决的重要问题——领域内真正的空白对于有志于转化医学的人这个问题应具有改善患者治疗的潜力。然后以最基础的层面研究这个问题。最具影响力的疗法几乎总是建立在严谨的机制性科学之上。扎实的基础科学是成功转化的基石。我的第二条建议是认真倾听建议但也要学会信任自己的判断。在我的职业生涯中一些最重要的决定都曾遭遇质疑。当我决定留在美国、离开临床实践全职从事研究或后来建设大型转化研究平台时许多同事和朋友都对这些选择提出了疑问。我尊重地倾听但最终遵循了自己的信念。如果你真正相信一个愿景坚持比共识更重要。最后确定一个核心的科学问题并保持专注。对领域的发展方向保持开阔的视野但不必追逐每一项新技术或流行趋势。科学变化迅速人们很容易因担心错过下一个重大突破而感到焦虑。但有意义的发现需要深度和持续性。首先打下坚实的基础。如果你不断改变方向很难做出持久的贡献。影响力最大的研究者往往是那些多年如一日以耐心、严谨和坚持追求一个重要问题的人。Ng您的观点非常有道理。我们还有两个问题。您的学术讲座以富有启发性著称并且总能传达出您对科学的深厚热情。作为上一届的International Union of Immunological SocietiesIUIS主席您认为在您任期内规划和开展的工作中最令您自豪的成果是什么您认为哪些方面本可以做得更深入或拓展得更广Merad在IUIS任职期间我最自豪的是两项体现我所认为的联合会核心使命的倡议让免疫学更加全球化、更加普及、更加包容。第一项是创建ImmunoHub平台这是一个开放获取的资源平台汇集了来自全球各地的免疫学研讨会、课程和教育材料向所有对免疫学感兴趣的人免费开放。我们的目标是让高质量教育资源的获取更加开放为学生和年轻研究者创造机会无论他们生活在何处或所在机构拥有何种资源。第二项是倡导IUIS女性科学家奖该奖项由Paola Ricciardi-Castagnoli博士设立是一项旨在表彰杰出女性免疫学家的国际大奖。代表性很重要。在表彰科学卓越的同时为我们领域的女性提供有意义的支持是建设更加多元化的科学共同体的重要一步。有一个方面我希望自己能做得更多那就是加强对中低收入国家研究者的支持。这对我而言始终具有深切的个人意义因为我知道才能在全球范围内是平等分布的而机会则不然。在担任主席期间我努力与许多国家的科学家和机构建立联系并鼓励年轻研究者研究与本国人群相关的研究问题。这些问题往往既具有科学原创性又具有全球意义。然而要建立能够长期持续发展的科研生态体系需要来自政府、基金会以及科研资助机构的长期投入与合作。Ng最后一个问题。当您退休、不再从事一线科学研究时您希望您的继任者、同事和学生们如何记住您Merad我希望人们记住我是一个对科学怀有深厚热情、对科学共同体坚定投入并且相信科学有责任推动社会进步的人。我一直认为科学是一项集体事业。每一项发现都建立在前人的工作之上而每一次真正有意义的进步都需要一群优秀的人才共同协作。任何一个实验室都无法回答所有重要的科学问题因此我从不认为我们需要互相竞争。当我们分享知识、挑战彼此的观点、庆祝彼此的成功时我们进步得更快。我希望我们可以共同追求卓越。我也相信科学家肩负着实验室之外的责任。我们接受过批判性思维、质疑假设、评估证据和解决复杂问题的训练这些正是社会亟需的技能。科学家不应自我隔离于公共生活之外我们应当直面社会面临的种种挑战参与公共讨论推动社会进步。我一直鼓励我的学生和博士后不只讨论科学也要讨论政治、历史和塑造世界的更广泛议题。最后我希望人们记住科学可以是充满乐趣的。我从来不喜欢那种科学家孤军奋战、与世隔绝的刻板印象。我的实验室一直是一个非常社交化的地方。我们喜欢举办大型聚餐、辩论观点、听音乐、跳舞、一起运动享受彼此的陪伴。这些时刻孕育了友谊、信任并最终催生了更好的科学。我坚信人完全可以兼顾一切——你既可以投身雄心勃勃的世界一流科研又能保持协作精神、心系社会、慷慨待人并且乐在其中。Ng谢谢您尽管我们相处的时间并不多与您有过几次互动我认为您最特别的一点是您真正关心他人。这是一种非常难得的天赋也正是它让您如此有魅力。即使身处一个有三十个人的房间里您也能让每一个人都感到被看见、被重视。Merad谢谢我很好奇“Dialogue”栏目是怎么创立的这个创意来自谁Qun YanhLife创刊之初主编高福院士提议设立“Dialogue”这个栏目。这个想法源于另一位主编董晨院士与其导师Max D. Cooper教授的一次对话相关文章发表于hLife创刊号。这个栏目不只关注科研成果也希望呈现论文之外的内容包括发现背后的故事、研究中遇到的问题以及推动科学家不断探索的动力。我们希望hLife这本期刊不仅要讲好科学的故事、还要讲好科学背后的故事和科学家的故事。通过这些对话让读者走近科学更深入地了解科学发现及其背后的科学家。Ng非常感谢今天能在这里与您交流我深感荣幸。这次访谈也将成为一段难忘的经历。参考文献[1] Merad M, Manz MG, Karsunky H, Wagers A, Peters W, Charo I, et al. Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state conditions. Nat Immunol 2002;3:1135–41.[2] Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages. Science. 2010;330:841-5.[3] Greter M, Merad M. Regulation of microglia development and homeostasis. Glia 2013;61(1):121–7.本文在翻译和语言润色过程中使用了AI工具所有内容均经作者和编辑最终审核确认。
