01文献信息本次分享的文献的是由英国帝国理工Rohini Sharma肝癌免疫治疗与放射组学团队联合联合法国巴黎公立医院集团、意大利佛罗伦萨大学等国际中心的多学科团队于2025年10月在肝脏病学领域顶级期刊《Journal of Hepatology》中科院1区IF33.0上发表的研究“Machine learning based radiomic models outperform clinical biomarkers in predicting outcomes after immunotherapy for hepatocellular carcinoma”即基于机器学习的影像组学模型在预测肝细胞癌免疫治疗结局中优于临床生物标志物开发并验证一种基于深度学习和机器学习的放射组学模型用于预测接受“阿特珠单抗贝伐珠单抗”治疗的晚期肝细胞癌患者的生存期和治疗反应。研究证明整合放射组学与临床特征的模型在预测12个月死亡率、总生存期和无进展生存期方面显著优于传统的临床分期和肝功能评分系统。02研究背景及目标研究背景疾病负担肝细胞癌HCC是全球第三大癌症相关死因晚期患者预后极差一线治疗依赖A/B免疫联合方案。临床痛点仅约1/3患者对A/B方案响应且缺乏有效的预处理生物标志物遗传/分子标志物因HCC多依赖影像诊断而难以获取无法精准分层患者并指导治疗。技术潜力影像组学可从常规CT中提取人眼不可见的量化特征如纹理、强度、小波变换结合机器学习可构建预后预测模型但既往研究多为单中心、样本量小且未针对A/B方案进行外部验证临床实用性有限。研究目标通过影像组学特征Radiomics与临床特征结合建立并验证一个基于深度学习与机器学习的综合模型预测接受A/B治疗的晚期HCC患者的总生存期OS、无进展生存期PFS及免疫反应率ORR与传统临床分期系统BCLC、ALBI比较模型预测性能。03数据和方法研究数据研究类型国际双中心、回顾性研究样本量共152例训练队列英国帝国理工ICL,n62外部验证队列法国AP-HPn90治疗方案Atezolizumab 1200 mgBevacizumab 15 mg/kg每3周一次影像数据治疗前6周内的腹部CT门静脉期图像技术方法影像预处理与分割数据来源纳入两个独立中心共152例肝细胞癌HCC患者其中帝国理工学院ICL的62例患者数据作为训练集及内部验证集巴黎公共援助医院AP-HP的90例患者数据作为外部验证集。扫描标准所有患者均在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗AB治疗前6周内完成增强CT门静脉期扫描确保影像数据与治疗起始时间的关联性减少疾病进展对后续分析的干扰。图像格式标准化将所有CT图像重采样至统一空间分辨率0.8×0.8×1.5mm³消除不同扫描仪及扫描参数差异导致的体素间隔不一致问题为后续特征提取奠定统一数据基础。自动分割与质量控制采用nnU-Net3D U-Net自动化分割框架对全肝区域含肿瘤区域进行分割分割模型通过预训练权重初始化且仅基于门静脉期CT图像进行分割操作若自动分割结果存在区域不完整或边缘不准确的情况由专业人员进行少量人工微调质量控制最终输出包含肿瘤区域与全肝区域的分割掩膜mask用于后续放射组学特征提取。放射组学特征提取与标准化特征提取工具与总量利用PyRadiomics库在已获取的分割掩膜内提取定量放射组学特征每例患者的CT图像共提取892个特征。特征分类与具体内容一阶强度特征18个包括均值、偏度、峰度、能量、熵等反映图像灰度值的整体分布特征形状特征14个涵盖体积、表面积、球形度、长宽比等描述肿瘤及肝脏的几何形态属性纹理特征68个包含灰度共生矩阵GLCM、灰度游程长度矩阵GLRLM、灰度大小区域矩阵GLSZM、邻域灰度差矩阵NGTDM、灰度依赖矩阵GLDM相关特征刻画图像灰度值的空间分布规律小波特征784个在8种滤波分解模式如HHH、HHL、HLH等下提取的高阶纹理特征进一步挖掘图像的细微结构信息。灰度量化与标准化处理灰度强度量化采用固定宽度25HU分箱保证灰度值划分的一致性针对数据来自不同CT机和中心的批次效应使用基于经验贝叶斯框架的ComBat算法进行标准化校正通过Pearson相关性分析过滤冗余特征若任意两个特征的相关系数0.9仅保留其中一个对所有连续特征按Z-score均值为0方差为1进行标准化确保不同量纲特征在建模时权重一致最终保留66个去冗余放射组学特征进入后续建模阶段。特征选择与模型训练临床特征收集与预处理收集的临床特征包括年龄、性别、巴塞罗那临床肝癌分期BCLC、肝功能分级ALBIgrade、是否合并宏血管侵犯MVI、肝外转移情况、血小板淋巴细胞比PLR、中性粒细胞淋巴细胞比NLR、甲胎蛋白AFP水平、Child-Pugh评分等缺失值处理若变量缺失率25%采用MICE多变量链式方程插补方法补齐若缺失率25%则直接剔除该变量变量格式统一连续型临床变量按Z-score标准化分类变量采用One-Hot编码确保临床特征与放射组学特征格式适配。特征选择方法13种涵盖LASSO、弹性网络回归ElasticNet、递归特征消除RFE、主成分分析PCA降维、Boruta随机森林筛选、互信息、Pearson相关分析、Spearman秩相关分析、Kendall秩相关分析、方差分析F检验ANOVAF-test、方差阈值、前向特征选择、无特征筛选全特征集。分类模型7种包括逻辑回归LR、朴素贝叶斯NB、多层感知机神经网络MLP、随机森林RF、支持向量机SVM、极端梯度提升XGBoost、岭回归分类器Ridge通过特征选择方法与分类模型的组合共形成7×1391种组合模型。验证策略内部验证基于ICL训练集评估终点主要终点12个月内死亡预测二分类任务次要终点总生存期OS、无进展生存期PFS、客观缓解率ORR。性能评估指标采用受试者工作特征曲线下面积AUC、Harrell一致性指数C-index、敏感度、特异度、校准曲线、DeLong检验用于比较不同模型AUC差异全面评估模型在内部数据集中的预测性能。外部验证基于AP-HP独立数据集验证方式采用完全独立的外部数据集不进行模型重新训练直接使用基于ICL数据集训练好的模型计算AP-HP患者的预测概率。评估方法通过绘制ROC曲线评估12个月死亡预测性能、Kaplan-MeierKM生存曲线分析OS、PFS的风险分层效果及log-rank检验验证风险分层的统计学差异验证模型的泛化能力。04实验结果图Fig.1放射组学特征的层次聚类热图展示伦敦帝国理工学院ICL队列n62中所有放射组学特征的相关性。X轴与Y轴均代表提取的放射组学特征颜色深浅反映特征间的Pearson相关系数红色表示正相关蓝色表示负相关颜色越深相关性越强聚类采用欧氏距离作为度量标准。Fig.2机器学习与特征选择组合的AUC性能热图评估ICL队列内部验证中7种机器学习算法行逻辑回归、朴素贝叶斯、神经网络、随机森林、支持向量机、XGBoost、岭回归与13种特征选择技术列LASSO、弹性网络、RFE、PCA、Boruta、Pearson/Spearman/Kendall相关、ANOVAF检验、方差阈值、前向选择、全特征集的组合对“12个月死亡率”的预测AUC值颜色越深AUC越高性能越好。Fig.3基于影像组学模型的总生存期OSKaplan-Meier曲线通过无监督K-means聚类将患者分为“高风险组”与“低风险组”展示不同模型在ICL队列左和AP-HP队列右中对OS的分层效果含中位OS、95%置信区间CI及log-rank检验p值。Fig.4基于影像组学模型的无进展生存期PFSKaplan-Meier曲线同Fig.3的分组方式展示模型对PFS的分层效果含中位PFS、95% CI及log-rank检验p值。05讨论临床价值该研究是首个利用放射组学预测A/B免疫治疗疗效的多中心研究模型能显著优于BCLC分期与ALBI分级可实现术前精准分层与个体化免疫治疗决策高风险组患者可考虑避免A/B免疫治疗的毒性转向TKI或局部治疗。技术亮点采用nnU-Net自动分割显著降低人工操作结合深度学习多算法集成特征筛选实现跨中心外部验证使用K-means非监督聚类辅助风险分层。局限性回顾性研究样本量有限仅包含欧洲人群需多中心国际验证模型仅针对A/B方案泛化性待确认Radiomic特征的生物学机制需进一步通过分子层面解释。
